Tässä on linkki tuoreeseen suomenkieliseen AIH tietoon:
http://www.duodecimlehti.fi/web/guest/uusinnumero;jsessionid=A230361B25FC6063657AF7D0618B97A9?p_p_id=Article_WAR_DL6_Articleportlet&_Article_WAR_DL6_Articleportlet_viewType=viewArticle&_Article_WAR_DL6_Articleportlet_tunnus=duo11204&_Article_WAR_DL6_Articleportlet_member=JPPpRX9**SdU
MARTTI FÄRKKILÄ, professori, ylilääkäri
Helsingin yliopisto, kliininen laitos
ja HYKS, medisiininen tulosyksikkö, gastroenterologian klinikka
SIDONNAISUUDET
Asiantuntijapalkkio (MSD, Roche, Abbott, Bayer, Hospira), luento-palkkio (MSD, Roche, Abbott, Bayer), osakeomistus (Orion Oyj)
Autoimmuunihepatiitti (AIH) on krooninen autoimmuunisairaus, jota on kahta muotoa. Diagnoosi perustuu suurentuneisiin aminotransferaasi- ja IgG-arvoihin sekä positiivisiin tuloksiin sileälihas- tai tumavasta-ainetesteissä (tyypin 1 AIH) tai maksa-munuaisvasta-ainetesteissä (tyypin 2 AIH). Laukaisevina tekijöinä voivat toimia infektiot tai lääkeaineet; tyypin 2 AIH:n autoantigeeni on tunnistettu. Autoimmuunihepatiitin esiintyvyys on 10 - 17:100 000. Sairauden ennuste ilman hoitoa on huono. Suomessa maksansiirroista noin 6 % tehdään AIH:n vuoksi. Taudin hoitoon on saatu uusia vaihtoehtoja. Induktiohoidossa voidaan käyttää maksassa metaboloituvaa budesonidia, jolloin kortikosteroidien systeemihaittavaikutukset jäävät pois. Valtaosa potilasta tarvitsee jatkuvan ylläpitohoidon, johon tavallisesti käytetään tiopuriineja. Tavanomaisella hoidolla 60 - 80 % potilaista saavuttaa remission. Lopuille voidaan antaa siklosporiinia ja takrolimuusia sekä kaikkeen muuhun hoitoon reagoimattomille rituksimabia. Hoitovastetta seurataan plasman aminotransferaasiarvojen, seerumin IgG-pitoisuuksien ja maksabiopsian avulla.
Autoimmuunihepatiitti (AIH) on etiologialtaan tuntematon, krooninen, etenevä ja immuunivälitteinen maksasairaus, johon sairastuneista noin 80 % on naisia. Diagnoosi perustuu tyypilliseen histologiseen kuvaan, hypergammaglobulinemiaan ja positiivisiin tuloksiin autovasta-ainetesteissä. Taudin katsotaan olevan T-soluvälitteinen autoimmuunisairaus, jossa virus, lääke tai jokin muu ympäristötekijä laukaisee immuunivasteen maksasolujen auto- tai neoantigeeneja vastaan. AIH:ssa säätelijä-T-solujen (Treg-solut) määrä on vähentynyt ja niiden toiminta heikentynyt. Immuunivaste johtaa auttaja-T-solujen aktivaatioon ja erilaistumiseen Th1- ja Th2-soluiksi ja yhdessä tulehdusreaktioita välittävien sytokiinien kanssa tulehduskaskadin käynnistymiseen, maksasoluvaurioon ja lopulta kirroosiin. Maksasoluvaurio syntyy joko suoraan soluvälitteisen tai vasta-ainevälitteisen sytotoksisuuden tai niiden yhdistelmän seurauksena. Laukaiseviksi tekijöiksi viruksista on epäilty tuhkarokko- ja hepatiittiviruksia sekä sytomegalo- ja Epstein - Barrin viruksia. Useiden eri lääkeaineiden on kuvattu laukaisseen autoimmuunihepatiitin. Näitä ovat metyylidopa, nitrofurantoiini, diklofenaakki, interferoni, minosykliini ja atorvastatiini sekä TNF-alfan salpaajat (Czaja ja Manns 2010).
AIH jaetaan kliinisin ja serologisin perustein kahteen päätyyppiin. Toistaiseksi vain tyypin 2 AIH:n laukaiseva autoantigeeni on identifioitu. Sytokromi P450 IID6:ssa on lineaarinen 33 aminohapon ketju (254 - 271), jota vastaan LKM1-vasta-aineet reagoivat. Antigeenia tavataan maksasolujen pinnalla. Myös C-hepatiittia sairastavilla todetaan joskus LKM1-vasta-aineita. Autoimmuunihepatiitille altistavia geneettisiä tekijöitä ovat muun muassa fenotyypit HLA-DR3 ja HLA-DR4 (Czaja 2010). Fenotyyppiin HLA-DR3 liittyvään tautiin sairastuvat potilaat ovat yleensä nuoria ja heillä on vaikea ja usein uusiutuva tauti. SLA-vasta-ainepositiiviseen tautimuotoon liittyy vaikeita histologisia muutoksia, tarve pidempään immunosuppressiiviseen hoitoon ja taudin todennäköisempi uusiutuminen hoidon päätyttyä. Sairautta todetaan kaikenikäisillä, mutta se on naisilla tavallisempi (3,6:1). Suomesta ei toistaiseksi ole tarkkoja tietoja taudin esiintyvyydestä, mutta norjalaisen tutkimuksen mukaan se on 16,8:100 000 ja vuosittainen ilmaantuvuus 1,9:100 000 (Boberg ym. 1998). Nämä arviot vastaavat luultavasti myös taudin esiintymistä Suomessa.
Diagnostiikka
Kliininen taudinkuva. AIH etenee tavallisesti hitaasti, mutta 20 - 40 % tapauksista alkaa äkillisesti ja muistuttaa akuuttia virushepatiittia tai toksista maksavauriota. Tällöin tauti saattaa vaatia jo alkuvaiheessa maksansiirron. Tyypin 1 AIH on Suomessa tavallisin. Yleensä potilas on nuori nainen, jolla tauti todetaan sattumalta epäspesifisten oireiden (esim. väsymyksen, pahoinvoinnin, ruokahaluttomuuden, laihtumisen, amennorrean, vatsakipujen, kutinan tai niveloireiden) vuoksi tehdyissä tutkimuksissa tai selviteltäessä suurentuneita aminotransferaasiarvoja, anemiaa tai suurta laskoarvoa. Tauti voidaan todeta yllättäen jo kirroosivaiheeseen edenneenä väsymyksen ja keltaisuuden takia tehdyissä tutkimuksissa. Siihen liittyy usein myös muita autoimmuunisairauksia, tavallisimpina niveloireet (synoviitit), autoimmuunityreoidiitti, reuma, haavainen paksusuolitulehdus, diabetes, keliakia ja vitiligo.
Laboratoriolöydökset. Tyypillisiä löydöksiä ovat suurten aminotransferaasiarvojen lisäksi positiiviset tulokset tuma- ja sileälihasvasta-ainetesteissä ja huomattava hypergammaglobulinemia. Tyypin 2 AIH on Suomessa erittäin harvinainen. Useimmat sairastuneista ovat lapsia, 2 - 14-vuotiaita. Kliiniseltä kulultaan tauti on aggressiivisempi ja nopeammin etenevä.
Histologia. Maksabiopsiaa suositellaan kaikille AIH-potilaille diagnoosin varmistamiseksi (Gleeson ja Heneghan 2011). Vaikka maksan histologia on AIH:lle tyypillinen, se ei ole sille spesifinen. Histologisina piirteinä todetaan lymfoplasmosyyttisten solujen infiltraatio portaalialueilla, tulehduksen leviäminen ympäröivään maksakudokseen niin sanotuksi interfaasitulehdukseksi sekä nekroosialueiden ympäröimät maksasolujen muodostamat rosetit, jotka ovat seurausta tulehdusaktiivisuudesta (Hennes ym. 2008). Rajavyöhykeaktiivisuus ja maksasolunekroosit ovat vaikean maksavaurion merkkejä.
Kuva 1. Histologinen löydös autoimmuunihepatiitissa. A) Runsas portaalinen plasmasoluvoittoinen tulehdus (nuoli) ja portaalialueen reunalla interfaasiaktiivisuutta hematoksyliini-eosiinivärjäyksessä. B) Vaikeassa autoimmuunihepatiitissa kehittyy nopeasti toisiinsa yhteydessä olevia (konfluloivia) nekroosialueita, joiden sisään jää eläviä hepatosyyttejä. Ne muodostavat saarekkeita, joita kutsutaan roseteiksi (ruusukkeiksi). Periportaalisten hepatosyyttien rosettimuodostus (nuoli) Herovicin värjäyksessä. Kuva: Johanna Arola.
Histologinen tutkimus on tarpeen taudin alkuvaiheessa erotusdiagnostiikan kannalta sekä tulehdusaktiivisuuden ja fibroosin vaikeusasteen määrittämiseksi. Noin kolmasosalla todetaan jo diagnoosivaiheessa kirroosimuutoksia (Al-Chalabi ym. 2006, Werner ym. 2008, Gleeson ja Heneghan 2011). Biopsiassa todetuilla histologisilla muutoksilla on myös selkeää ennustearvoa: mikäli jo primaarivaiheen biopsiassa on todettavissa nekroosia, tauti etenee kirroosiksi jopa 82 %:lla potilaista ja viiden vuoden elossaolo-osuus ilman siirtoa on ainoastaan 55 % (Strassburg ja Manns 2011). Normaalit maksaentsyymiarvot eivät sulje pois histologisia muutoksia, sillä vain 36 - 44 %:lla todetaan maksabiopsiassa normaali histologinen kuva, vaikka maksa-arvot ovat viitealueella. Maksabiopsiaa tarvitaan taudin seurannassa tulehdusaktiivisuuden määrittämisessä ja fibroosin etenemisen seurannassa.
Erotusdiagnostiikka
Histologisesti ja kliiniseltä taudinkuvaltaan AIH muistuttaa esimerkiksi muita akuutteja ja kroonisia hepatiitteja. Erotusdiagnostiikassa on suljettava pois muun muassa virushepatiitit ja lääkkeiden aiheuttamat maksavauriot sekä kuparinkertymä- eli Wilsonin tauti. AIH saattaa esiintyä yhtä aikaa vaikkapa primaarisen biliaarisen kirroosin (PBC), autoimmuunikolangiitin ja etenkin primaarisen sklerosoivan kolangiitin (PSC) kanssa (ns. overlapping-oireyhtymät). Lapsilla AIH on tavallinen löydös PSC:n yhteydessä. Jopa 50 %:lla PSC:tä sairastavista lapsista todetaan samanaikainen AIH, kun aikuisilla osuus on vain noin 7 - 8 % (Kaya ym. 2000, Gleeson ja Heneghan 2011). AIH:ta sairastavilla aikuispotilailla taudin kolestaattinen muoto (alkalisen fosfataasin pitoisuus selvästi suurentunut) tai huono vaste tavanomaiseen lääkitykseen antavat syyn epäillä sklerosoivaa kolangiittia. PSC:n diagnoosi perustuu endoskooppiseen retrogradiseen kolangiografiaan (ERC). Potilaalla on AIH:n ja PBC:n välimuoto, jos hänellä todetaan tuma- tai sileälihasvasta-aineita ja jos mitokondriovasta-ainetestien tulokset ovat positiiviset. Usein myös plasman IgG- ja IgM-arvot ovat suurentuneet. AIH-positiivisista potilaista 8 - 12 %:lla todetaan mitokondriovasta-aineita ja 8 %:lla PBC:hen sopivia histologisia muutoksia (Gleeson ja Heneghan 2011).
Hoito
Ilman hoitoa taudin ennuste on erittäin huono valtaosalla potilaista ja vain 10 % elää yli kymmenen vuotta. Kortikosteroidihoito on muuttanut taudin ennustetta merkittävästi. Induktiohoidon tavoitteena onkin saada taudin aktiivisuus sammumaan ja sairaus remissioon. Ylläpitohoidolla pyritään estämään fibroosin ja kirroosin kehittyminen. Hoitovasteen mittarina käytetään aminotransferaasiarvojen pienenemistä, seerumin IgG-pitoisuuden normalisoitumista sekä interfaasihepatiittimuutosten häviämistä (Manns ym. 2010, Gleeson ja Heneghan 2011). Kuuden kuukauden kuluessa 80 %:lla potilaista tavanomaisella kortikosteroidihoidolla tai kortikosteroidin ja muun immunusuppressiivisen lääkityksen yhdistelmällä aminotransferaasiarvot saadaan pienenemään arvoon, joka on alle kaksi kertaa normaalin yläraja (Soloway 1972).
Milloin hoito on aiheellinen? Britannian gastroenterologiyhdistyksen (BSG) vastikään julkaiseman tuoreen suosituksen (Gleeson ja Heneghan 2011) mukaan hoito on aiheellinen nuorille potilaille, kaikille kohtalaista tai vaikeaa AIH:ta sairastaville sekä potilaille, joilla on kudosnäytteessä todettu kirroosin lisäksi lieväkin aktiivisuus. AIH määritellään aktiivisuudeltaan kohtalaiseksi tai vaikeaksi, jos plasman ASAT-arvo on yli viisi kertaa ja IgG-arvo yli kaksi kertaa viitealueen ylärajan suuruinen ja maksan kudosnäytteessä todetaan konfluoivaa nekroosia.
Lääkehoito. Koska taudin etiopatogeneesi tunnetaan edelleen huonosti, lääkehoito perustuu poikkeavan immuunivasteen sammuttamiseen lääkityksellä. Induktiohoidossa, etenkin akuutissa vaiheessa, käytetään ensisijaisesti prednisolonia (30 - 60 mg/vrk) tai metyyliprednisolonia joko ainoana lääkkeenä tai yhdessä atsatiopriinin tai 6-merkaptopuriinin kanssa (Manns ym. 2010a, Gleeson ja Heneghan 2011). Toistaiseksi laajimmassa AIH:sta tehdyssä vertailevassa tutkimuksessa budesonidi (9 mg/vrk) on kuitenkin osoittautunut yhtä tehokkaaksi induktiolääkkeeksi kuin prednisoloni (40 mg/vrk). Lisäksi sen yhteydessä ilmeni vähemmän haittavaikutuksin (Manns ym. 2010b). Primaarin kortikosteroidivasteen saa 65 - 80 % potilaista sen mukaan, mitä pidetään hoitovasteen mittarina. Mikäli alku on akuutti, suositellaan prednisoloniannosta 30 - 60 mg/vrk yhdistettynä atsatiopriiniin annoksella 1 - 2 mg/kg/vrk. Kortikosteroidihoito lopetetaan erittäin hitaasti, kuukausien kuluessa hoitovastetta seuraten. Mikäli kyseessä on oireeton, lievä tauti, voidaan hoito aloittaa budesonidilla tai pienemmällä kortikosteroidiannoksella (20 - 30 mg/kg). Osa potilaista (20 - 35 %) ei saa vastetta tavanomaiseen hoitoon, ja joskus potilas ei siedä suurta kortikosteroidiannosta.
Kuva 2. Autoimmuunihepatiitin hoito. Oireettomilla, lievää tautia sairastavilla ensisijaiseksi hoidoksi voidaan aloittaa budesonidilääkitys monoterapiana. Keskivaikeassa ja vaikeassa taudissa hoito aloitetaan jo primaaristi prendisolonin ja tiopuriinin yhdistelmällä. Hoitovastetta seurataan seerumin ALAT- ja IgG-pitoisuuksien avulla. Mikäli tauti on 2–3 vuoden hoidon jälkeen edelleen remissiossa, voidaan yhdistelmähoidossa kortikosteroidin käyttö lopettaa. Mikäli remissio jatkuu monoterapian aikana, voidaan hoito yrittää lopettaa. Tavallisesti tämä kuitenkin edellyttää sitä, että histologinen aktiivisuus (G), erityisesti interfaasitulehdus, on sammunut. Remissio = ALAT- ja IgG-arvot normaalit, relapsi = ALAT-arvo > 3 x normaalin yläraja, remission menetys = ALAT-arvo > normaalin yläraja, IgG-arvo > 20 mg/l
Tavanomaiseen hoitoon reagoimattoman taudin hoito. Vasteen puuttumista kortikosteroidi-induktiohoitoon ennustavat muun muassa akuutisti tai nuorena alkanut tauti (alle 40 vuotta), ikterus tai plasman suuri bilirubiinipitoisuus diagnoosin aikaan sekä HLA-DRB1*0310-haplotyyppi (Selvarajah 2012). Siklosporiinia tai takrolimuusia voidaan antaa potilaille, jotka eivät saa vastetta kortikosteroidiin. Mikäli potilas ei siedä tiopuriineja, on niiden sijasta mahdollista käyttää mykofenolaattia (Sharzehi ym. 2010). Jos tauti ei ole reagoinut tiopuriineihin, on epätodennäköistä, että mykofenolaatillakaan saataisiin hoitovastetta (Selvarajah ym. 2012). Mikäli potilas ei reagoi myöskään yhdistelmähoitoon (kortikosteroidi, tiopuriini/mykofenolaatti ja siklosporiini), voidaan käyttää rituksimabia (Burak ym. 2008), joka on kimeerinen, monoklonaalinen CD20-vasta-aine B-lymfosyyttien solunpinnan transmembraanista reseptoria vastaan. Se vähentää tehokkaasti näiden reseptorien määrää sekä sytotoksisten mekanismien että ohjelmoituneen solukuoleman induktion kautta. Rituksimabihoitoa voidaan antaa niille muuhun hoitoon reagoimattomille potilaille, joilla voimakkaan B-soluaktivaation merkkinä todetaan suuret IgG-pitoisuudet seerumissa. Alustavat yksittäisiä potilaita koskevat hoitokokemukset ovat olleet erinomaisia, ja potilaat on saatu 1 - 2 infuusion jälkeen täydelliseen remissioon sekä maksaentsyymi- että IgG-vasteen perusteella arvioituna (Burak ym. 2008).
Ylläpitohoito. Autoimmuunihepatiitin hoidon ongelmana on taudin uusiutuminen, kun lääkitys lopetetaan tai kun sitä vähennetään, ja onkin ilmeistä että valtaosa potilaista tarvitsee jatkuvan ylläpitolääkityksen (van Gerven ym. 2013). Siinä käytetään ensisijaisesti atsatiopriinia (1 - 2 mg/kg) tai 6-merkaptopuriinia ja pienintä mahdollista kortikosteroidiannosta, jolla tauti pysyy remissiossa. Tämä onnistuu pelkällä atsatiopriinihoidolla jopa 80 %:lla potilaista, joilla tauti on alun perin saatu remissioon. Mikäli sairaus uusiutuu lääkityksen aikana, relapsit voidaan hoitaa kortikosteroidi-induktioin ja myös tiopuriiniannosta on mahdollista suurentaa. Jos potilas ei siedä tiopuriineja tai lääke ei riitä pitämään tautia remissiossa, voidaan tarvittaessa käyttää siklosporiini- tai takrolimuusiylläpitohoitoa, lievimmissä tapauksissa budesonidia. Välimuotoisten tautien hoidossa käytetään yhdistelmälääkitystä, tavallisimmin budesonidin, kortikosteroidin, tiopuriinin ja ursodeoksikoolihapon yhdistelmää (EASL Clinical Practice Guidelines 2009, Trivedi ym. 2012). Pitkälle edenneessä kirroosissa kortikosteroidihoito on syytä lopettaa muun muassa infektiokomplikaatioiden vuoksi. Lääkehoitoa voi yrittää vähentää tai lopettaa, mikäli tauti on ollut maksa-arvojen ja immunoglobuliinipitoisuuksien perusteella vähintään yli vuoden remissiossa eikä maksabiopsiassa todeta tulehdusmuutoksia tai edennyttä sidekudoslisää aiempaan kudosnäytteeseen verrattaessa.
Raskaus ja AIH
Koska huomattava osa sairastuneista on nuoria naisia, ei raskaus ja AIH ole harvinainen yhdistelmä. Potilaiden hedelmällisyys on normaali, jos sairaus ei ole ehtinyt kirroosivaiheeseen. Ennen suunniteltua raskautta tauti tulisi saada hyvään remissioon, jotta vältyttäisiin raskaudenaikaisilta pahenemisvaiheilta. Hyvässä hoitotasapainossa oleva sairaus ei lisää keskenmenoja eikä synnynnäisiä epämuodostumia. Aloitettua atsatiopriinihoitoa on syytä jatkaa koko raskauden ja imetyksen ajan normaaliin tapaan raskauden jälkeisten pahenemisvaiheiden ehkäisemiseksi (Gleeson ja Heneghan 2011). Mykofenolaattia sen sijaan ei tule käyttää raskauden aikana. Synnytyksen jälkeen potilasta on seurattava tarkoin mahdollisen tautiaktivaation vuoksi. Immunosuppressiivista lääkitystä lisätään herkästi, tavallisesti suurentamalla kortikosteroidiannosta.
Seuranta
Lääkehoidon tavoitteena on remissio. Tällöin plasman tai seerumin maksaentsyymi- ja IgG-arvot ovat normaalit eikä histologisessa tutkimuksessa todeta merkkejä tulehdusaktiivisuudesta. Hoitovastetta seurataan aminotransferaasiarvojen avulla: niiden suurentuminen tarkoittaa aktiivista maksasolutuhoa. Normaalitkaan pitoisuudet eivät sulje pois tulehdusaktiivisuutta, joka havaitaan histopatologisissa tutkimuksissa. Suurenevat immunoglobuliinipitoisuudet ennustavat hyvin taudin aktiivisuutta, mutta sen sijaan seerumin vasta-ainepitoisuudet (ANA, SMA) eivät korreloi tulehduksen asteeseen. Primaarihoitovasteen varmistamiseksi seurantamaksabiopsia on aiheellinen 1 - 2 vuoden kuluessa hoidon aloittamisesta. Tulehdusaktiivisuutta ja fibroosia on syytä seurata kudosnäytteiden avulla 3 - 5 vuoden välein (Gleeson ja Heneghan 2011). Pitkälle edenneessä kirroositasoisessa taudissa tarvitaan maksan kaikukuvausta puolivuosittain hepatosellulaarisen karsinooman vaaran vuoksi (Feld ym. 2005).
Lisääntyneen osteoporoosiriskin vuoksi potilaille suositelleen kalsium-D-vitamiinikorvaushoitoa. Luuntiheysmittaus kannattaa tehdä diagnoosivaiheen jälkeen vähintään parin vuoden välein (Gleeson ja Heneghan 2011).
Ennuste
Ennuste on varsin hyvä, jos tauti ei diagnoosivaiheessa ole jo edennyt kirroosiin tai jos akuutissa tautimuodossa hoito on aloitettu ajoissa. Kanadalaistutkimuksessa kymmenen vuoden eloonjäämisosuus oli 94 %, mikäli potilaalla ei ollut kirroosia. Osuus oli sama oireettomilla ja oireisilla (Gautam ym. 2006). Sen sijaan jo diagnoosivaiheessa todettu kirroosi heikentää ennustetta selvästi, ja kymmenen vuoden eloonjäämisosuus on enää 62 %. Tauti lisää kuolleisuutta (Hoeroldt ym. 2011): kaikkien kuolinsyiden suhteen vakioitu kuolleisuussuhde (SMR) on 1,63. Hoidossa olevien potilaiden kokonaisennuste on hyvä, sillä 90 % potilasta selviää kymmenen vuotta ilman maksansiirtoa.
Maksansiirto
Siirron aiheena on tavallisesti pitkälle edennyt maksakirroosi komplikaatioineen (askites, variksvuodot, hepaattinen enkefalopatia ja spontaanit bakteeriperitoniitit tai hepatorenaalinen oireyhtymä). Maksan toimintaa kuvaava MELD score (www.esot.org/elita/meldcalculator.aspx) on tällöin yli 15 tai Child-Pugh score yli 10,3. Eurooppalaisessa aineistossa (www.eltr.org) maksansiirroista 2,6 % on tehty AIH:n vuoksi. Suomessa on tehty maksansiirto vuoden 2012 loppuun mennessä yhteensä 32:lle kroonista ja viidelle akuuttia autoimmuunihepatiittia sairastavalle potilaalle, mikä käsittää 6 % kaikista siirroista. Tauti uusiutuu siirteeseen keskimäärin 20 %:lla potilaista, useimmiten immunosuppressiivisen lääkityksen ansiosta lievänä (Gautam ym. 2006). Ennuste siirron jälkeen on hyvä, sillä viiden ja kymmenen vuoden elossaolo-osuus eurooppalaisessa aineistossa on 75 % (Schramm ym. 2010), Suomessa vielä tätäkin suurempi.
Helsingin yliopisto, kliininen laitos
ja HYKS, medisiininen tulosyksikkö, gastroenterologian klinikka
SIDONNAISUUDET
Asiantuntijapalkkio (MSD, Roche, Abbott, Bayer, Hospira), luento-palkkio (MSD, Roche, Abbott, Bayer), osakeomistus (Orion Oyj)
